Антидепрессанты и нейролептики в малых дозах

Пять препаратов, которые массово назначают «для сна», хотя показания «бессонница» у большинства из них нет. Разброс внутри группы огромный: от доксепина 3–6 мг с лучшим в справочнике профилем безопасности до кветиапина, у которого единственное рандомизированное исследование дало отрицательный результат при тяжёлых рисках.

Коротко

• Доза меняет препарат. Доксепин в дозе 3–6 мг и доксепин в дозе 75–300 мг — фактически разные лекарства: при малой дозе занят только гистаминовый рецептор, при большой — ещё четыре мишени со всеми их последствиями.
• «Увеличивает глубокий сон» и «помогает при бессоннице» — не одно и то же. Тразодон, миртазапин и кветиапин действительно увеличивают медленноволновой сон, и при этом ни один из них не рекомендован при бессоннице.
• Почему их всё равно назначают. Тразодон и кветиапин не относятся к контролируемым веществам, стоят копейки и не имеют формального ограничения по длительности приёма. Это регуляторное преимущество, а не доказательное.
• Доксепин — единственный в справочнике рецептурный препарат от бессонницы, который не является контролируемым веществом: без зависимости, без амнезии, без остаточной дневной седации.
• Если бессонница вторична к депрессии или тревоге — лечить надо основное заболевание, а не добавлять снотворное. См. раздел «Когда это всё-таки уместно».

Доксепин 3 и 6 мг

Работает — при ночных и ранних пробуждениях. Засыпать он не помогает, и это доказано прямо.

Уникальный случай в этой области: та же молекула в дозе в 25–100 раз меньшей становится другим препаратом. Доксепин обладает очень высоким сродством к гистаминовому рецептору H1 — существенно более высоким, чем к мускариновым, адренергическим и серотониновым мишеням. При дозе 3–6 мг гистаминовый рецептор занят достаточно для снотворного действия, а концентрации не хватает, чтобы клинически значимо задеть остальные. При антидепрессивных дозах 75–300 мг заняты все мишени — отсюда сухость во рту, запоры, задержка мочи, падение давления при вставании, кардиотоксичность, набор веса и спутанность у пожилых. Это лучший в фармакологии сна пример того, что «побочные эффекты» — вопрос дозы, а не молекулы.

Ключевое исследование

Krystal 2011 (Sleep): 221 человек рандомизирован, параллельные группы, двойное слепое, плацебо-контроль, 35 дней, измерения в лаборатории сна.

• Первичная точка — WASO, суммарное время бодрствования среди ночи. Результат лучше плацебо на ночах 1, 15 и 29.
• Главное — эффективность сна в последней четверти ночи значимо улучшена на ночах 1, 15 и 29. Отсюда его ниша при раннем пробуждении: блокада гистаминового рецептора перекрывает утренний подъём тонуса системы бодрствования, то есть механизм точно совпадает с проблемой.
• Безопасность. Дословно: не было спонтанных сообщений о нарушениях памяти, сложном поведении во сне, антихолинергических эффектах, наборе веса или повышении аппетита. Остаточной дневной седации не выявлено. Рикошет при отмене не наблюдался.

Второй важный факт — то, чего доксепин не делает. Систематический обзор Yeung 2015 объединил 9 рандомизированных исследований и сформулировал прямо: у низкодозного доксепина есть эффект малой и средней величины по поддержанию сна и его длительности, но не по засыпанию. Определяющая формулировка: доксепин не помогает заснуть, он помогает не просыпаться. Если жалоба — долгое засыпание, это не тот препарат.

По переносимости он выглядит лучше всех в группе. В крупнейшем сетевом метаанализе De Crescenzo 2022 (Lancet, 154 исследования, 44 089 участников) доксепин отнесён к наиболее хорошо переносимым вмешательствам — с оговоркой самих авторов, что данных по его эффективности мало. В сетевом анализе нежелательных явлений Lu 2025 доксепин оказался единственным препаратом, у которого риск головной боли и сонливости ниже, чем на плацебо.

Тразодон 25–100 мг

Слабо — и применяется вне зарегистрированных показаний. Самый назначаемый в мире «снотворный» препарат, не имеющий показания «бессонница» ни в одной крупной юрисдикции.

Что показывает метаанализ

Zheng 2022 (Sci Rep) объединил 11 рандомизированных исследований и 466 участников. Риск систематической ошибки оценён как низкий в 5 работах из 11 и умеренный в остальных 6.

Качество доказательств по GRADE: очень низкое — и для общего времени сна, и для глубокого сна
Источник расхождения между исследованиями авторы найти не смогли. OR — отношение шансов. Zheng 2022 · PMID 36002579

Второй метаанализ, Yi 2018 (7 исследований, 429 пациентов), даёт ту же картину с другой стороны: субъективное качество сна значимо лучше плацебо, ранних пробуждений меньше — а эффективность сна, время засыпания, общее время сна и WASO значимо не изменились. Вывод авторов: польза опирается преимущественно на самоотчёт, а не на объективное измерение.

Чем платит человек наутро

Отдельного упоминания заслуживает работа Roth 2011 (J Sleep Res): тразодон 50 мг, 16 участников, 7 дней, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, где каждый был контролем самому себе. Глубокий сон оказался выше плацебо только на седьмой день — и одновременно зафиксированы достоверные ухудшения кратковременной памяти, вербального научения, равновесия и выносливости мышц руки. Это редкий случай, когда цену измерили в тех же руках, что и пользу.

Позиция руководства. Клиническое руководство AASM 2017 прямо рекомендует против применения тразодона и при бессоннице засыпания, и при бессоннице поддержания сна. Почему его всё равно выписывают: он не является контролируемым веществом, дешёвый дженерик, нет формального ограничения по длительности и нет требований к рецептурному учёту. Это регуляторное преимущество, а не доказательное, и называть его стоит своим именем.

Миртазапин 7,5–15 мг

Не изучено — имеется в виду бессонница без депрессии.

Фармакологически всё выглядит логично: миртазапин — мощный блокатор гистаминового рецептора H1 и одновременно серотониновых 5-HT2A и 5-HT2C, поэтому седация сильная, а глубокий сон по механизму должен расти. Проблема в том, что проверить это на людях с изолированной бессонницей практически никто не пытался.

• Доказательств при первичной бессоннице почти нет. Практически все данные получены на пациентах с депрессией, где улучшение сна может быть просто следствием лечения депрессии. Честная оговорка источника: у ключевой полисомнографической работы Shen 2006 полный текст получить не удалось, поэтому конкретные цифры по стадиям сна здесь не приводятся — домысливать их нельзя.
• Парадокс дозирования. На низких дозах (7,5–15 мг) седация сильнее, чем на высоких: антигистаминное действие ещё не перекрывается активирующим норадренергическим. Пациенты нередко самовольно повышают дозу — и теряют снотворный эффект.
• Прибавка массы тела и повышение аппетита — очень частые и клинически значимые, вплоть до многих килограммов.
• Провокация и усиление синдрома беспокойных ног и периодических движений конечностей — описанный эффект миртазапина. Если ноги «не находят места» вечером, этот препарат ухудшит ситуацию.
• Дневная седация значительная.

Вывод: приемлем, когда есть сопутствующая депрессия или тревога с потерей веса и аппетита — там миртазапин решает две задачи сразу. При изолированной бессоннице его назначение не обосновано.

Кветиапин 25–50 мг

Риск выше пользы — при первичной бессоннице применять не следует. Это тот случай, когда соотношение риска и пользы отрицательное не «по совокупности мнений», а по прямому счёту: доказанной пользы ноль, риски тяжёлые и частично необратимые.

Единственное рандомизированное исследование — и оно отрицательное

Tassniyom 2010 · PMID 20572379

Тринадцать завершивших — это не исследование, а серия наблюдений с рандомизацией: статистическая мощность близка к нулю. Обратите отдельное внимание на величину ответа на плацебо: плюс 72 минуты сна и минус 24 минуты засыпания без всякого препарата. Наглядная иллюстрация того, насколько велик вклад плацебо в лечении бессонницы. Формальный результат исследования — отрицательный; авторы сами рекомендуют более крупные работы. Двое пациентов на кветиапине сообщили о сухости губ и языка и утренней сонливости.

Систематический обзор Thompson 2016 по атипичным антипсихотикам при бессоннице констатирует крайнюю скудость доказательств в целом. Более свежая работа Fauska 2026 формулирует так: кветиапин «умеренно улучшает сон и дыхание, но ухудшает работоспособность на следующий день».

Почему не надо: риски против нулевой доказанной пользы

• Метаболический синдром. Прибавка веса, нарушение липидного профиля, инсулинорезистентность, риск диабета 2 типа. Возникает и на «низких» дозах 25–50 мг, и вот в чём ловушка: за седацию отвечает блокада гистаминового и серотонинового 5-HT2C рецепторов — ровно та же фармакология, что отвечает за набор веса. Получить сонливость без метаболического риска нельзя, это одна и та же кнопка.
• Акатизия — мучительная двигательная тревога, невозможность усидеть на месте. Парадоксальным образом усугубляет бессонницу и часто ошибочно трактуется как «доза недостаточна».
• Синдром беспокойных ног и усиление периодических движений конечностей из-за блокады дофаминовых рецепторов — ещё один механизм, разрушающий сон.
• Ортостатическая гипотензия и удлинение интервала QT.
• Поздняя дискинезия — насильственные движения, чаще в области лица. Риск на низких дозах мал, но не равен нулю, а состояние необратимо.
• У пожилых с деменцией антипсихотики несут предупреждение в чёрной рамке о повышенной смертности. Назначение такого препарата «для сна» пациенту с деменцией особенно нерационально.

Обоснованное исключение одно: когда у человека есть самостоятельное психиатрическое показание — биполярное расстройство, шизофрения, усиление терапии при устойчивой к лечению депрессии — и седация используется как сопутствующая выгода уже назначенного по делу препарата.

Амитриптилин 10–25 мг

Риск выше пользы — наихудший выбор среди седативных антидепрессантов для сна.

Молекулярная логика здесь ровно та же, что у доксепина, но вывернутая наизнанку. У амитриптилина высокое сродство к мускариновым рецепторам, поэтому антихолинергические эффекты появляются уже на «низких» 10–25 мг: сухость во рту, запоры, задержка мочи, нечёткость зрения, когнитивное затуманивание. Добавьте блокаду альфа-1-адренорецепторов (падение давления при вставании, падения) и кардиотоксичность с удлинением интервала QT при узком терапевтическом окне на случай передозировки.

Амитриптилин входит в критерии Beers как непригодный для пожилых и прямо учитывается в шкалах антихолинергической нагрузки. Именно эта нагрузка, накопленная за годы, изучалась в проспективной когорте Gray 2015 (3434 пожилых, наблюдение 7,3 года): у людей в высшей категории кумулятивной дозы отношение рисков деменции составило 1,54 по сравнению с не принимавшими такие препараты. Причинность этой связи не доказана — сохраняются назначение по поводу ранних симптомов болезни и остаточное влияние неучтённых факторов, — но дозозависимость, проспективный сбор данных и правдоподобный биологический механизм делают её одним из самых качественных наблюдательных доказательств в области.

Чем платим

Общая закономерность видна сразу: чем шире фармакологический захват препарата, тем длиннее столбец рисков — и тем короче список доказательств. Ни один препарат в этой группе не имеет плацебо-контролируемых данных дольше нескольких месяцев, тогда как принимают их годами.

Когда это всё-таки уместно

Все перечисленные препараты, кроме доксепина, изначально созданы не для сна. И именно в этом их настоящая ниша: они уместны тогда, когда бессонница — не самостоятельная проблема, а симптом.

• Бессонница вторична к депрессии. Лечить нужно депрессию, а не сон. Добавлять снотворное к нелеченой депрессии — значит бороться с показанием прибора вместо причины. Особенно это касается раннего пробуждения: пробуждение в 4–5 утра с невозможностью снова заснуть — классический соматический признак большого депрессивного эпизода. Когда это повод к врачу, разобрано в разделе «Когда нужен врач».
• Бессонница вторична к тревоге. Та же логика: мишень — тревожное расстройство, и первая линия здесь тоже не таблетка на ночь. См. «Не выключается голова».
• Депрессия или тревога с потерей веса и аппетита — единственная ситуация, где миртазапин решает две задачи одной таблеткой.
• Собственное показание у препарата. Амитриптилин при нейропатической боли или для профилактики мигрени; кветиапин при биполярном расстройстве или шизофрении. Седация в этих случаях — сопутствующая выгода, а не повод для назначения.

Практический вывод

Что вместо этого

Источники