Прочие рецептурные препараты

Четыре препарата, которые не попали в основные классы снотворных, и один раздел, ради которого стоит прочитать всю страницу: история препаратов, которые надёжно поднимали глубокий сон — и всё равно не дошли до аптеки.

Коротко

• Рамелтеон — «мелатонин по рецепту». Действует на те же рецепторы. Клиническое руководство Американской академии медицины сна 2017 года слабо рекомендует его при трудностях засыпания, но крупнейший сетевой метаанализ 2022 года не нашёл у него существенной пользы. Его сильная сторона — не эффективность, а безопасность.
• Тасимелтеон — обладатель самого убедительного дизайна исследований во всём справочнике. Но показание у него одно: Non-24 у полностью слепых людей.
• Габапентиноиды действительно повышают глубокий сон и остаются разумным выбором, когда бессонница идёт в паре с болью или синдромом беспокойных ног. Как снотворное «само по себе» они почти не изучены.
• Натрия оксибат — рекордсмен по приросту глубокого сна и одновременно доказательство того, что этот прирост сам по себе ничего не стоит.
• Главный урок страницы: пять дорогих, независимых и хорошо контролируемых программ разработки подняли глубокий сон — и ни одна не превратила это в улучшение самочувствия.

Рамелтеон (Rozerem, 8 мг)

Слабо

Рамелтеон — синтетический агонист мелатониновых рецепторов MT1 и MT2, то есть препарат, действующий на ту же мишень, что и мелатонин, но прицельнее и дольше. Это рецептурное лекарство, зарегистрированное не во всех странах. Логика его создания понятна: взять безопасный механизм мелатонина и усилить его. Проблема в том, что усилилось не всё.

Руководство AASM 2017 года содержит формулировку: «мы предлагаем клиницистам использовать рамелтеон для лечения бессонницы засыпания» — с пометкой, что рекомендация слабая и основана на исследованиях дозы 8 мг. Вот цифры, на которых она построена.

Все четыре исследования, вошедшие в этот расчёт, профинансированы производителем (Takeda), и качество доказательств руководство оценило как очень низкое. AASM 2017 · PMID 27998379

Два обстоятельства заслуживают отдельного внимания. Во-первых, гетерогенность исследований по главному показателю составляет 96 % — это означает, что работы противоречат друг другу настолько, что усреднять их результат приходится с большой осторожностью. Во-вторых, у пожилых участников эффект оказался наименьшим, а по ночным пробуждениям направление изменений вообще обратное желаемому.

Тогда почему руководство всё-таки рекомендует рамелтеон? Ответ авторы дают прямо: вреда больше, чем от плацебо, не выявлено, и «польза выглядит превышающей минимальный потенциальный вред». Иначе говоря, баланс склонила не сила эффекта, а его безобидность.

Независимая проверка. Kuriyama 2014 объединил 13 исследований и 5812 пациентов при средней длительности приёма 38 дней — и, что важнее всего, включил в анализ не только опубликованные, но и неопубликованные данные, что снижает перекос литературы в сторону положительных результатов. Итог: засыпание по ощущениям пациента быстрее на 4,30 минуты (95 % ДИ от 1,58 до 7,01), прироста общего времени сна нет, качество сна практически не меняется (стандартизованная разница средних −0,074, то есть фактически ноль). Дословный вывод авторов: улучшение части показателей сна есть, «но его клиническое влияние мало», и нужны длительные исследования. Единственное значимое нежелательное явление — сонливость.

Наконец, крупнейший на сегодня сетевой метаанализ снотворных (De Crescenzo 2022, Lancet: 154 исследования в анализе, 44 089 участников) помещает рамелтеон в одну строку с мелатонином: «не показали существенной пользы». Это прямое противоречие с рекомендацией 2017 года, и справочник обязан его назвать, а не сгладить.

Тасимелтеон (Hetlioz)

Своя ниша

Тасимелтеон — тоже агонист мелатониновых рецепторов MT1/MT2, но известен он не механизмом, а качеством доказательств. Два исследования третьей фазы, опубликованные в Lancet в 2015 году, — лучший дизайн во всём этом обзоре, включая все безрецептурные добавки и все рецептурные снотворные.

Показание одно: Non-24 — расстройство, при котором внутренний ритм не привязан к суткам и ежедневно уползает вперёд. Встречается оно преимущественно у полностью слепых людей: без света внутренние часы лишены единственного сигнала, который их подводит. Человек живёт по циклу примерно в 24,2 часа, и раз в несколько недель его «ночь» приходится на середину рабочего дня.

Как это проверяли. Оба исследования — многоцентровые, рандомизированные, с двойной маскировкой и плацебо-контролем, 27 центров в США и 6 в Германии, участники — полностью слепые люди с подтверждённым Non-24. В исследование SET рандомизировано 84 пациента.

Смертей не зарегистрировано, частота отмен из-за нежелательных явлений сопоставима с плацебо. Lockley 2015, Lancet · PMID 26466871

Кто платил. Спонсор обоих исследований — Vanda Pharmaceuticals, часть авторов — сотрудники компании. Это конфликт интересов в чистом виде, и он есть у всех регистрационных исследований в этой области. Дизайн с рандомизированной отменой отчасти компенсирует его: подтасовать результат в схеме, где препарат отбирают у уже ответивших пациентов, заметно труднее.

За пределами Non-24. Тасимелтеон изучали и при временной бессоннице, вызванной искусственным сдвигом графика сна на 5 часов вперёд: фаза II на 39 здоровых добровольцах и фаза III на 411 участниках в 19 центрах. Заранее объявленные первичные точки и регистрация протоколов есть, результаты положительные — улучшились засыпание, эффективность сна и ночные пробуждения, а сдвиг ритма был дозозависимым. Но абсолютных значений в минутах доступный текст не приводит, поэтому здесь их не будет. К обычной хронической бессоннице эти данные отношения не имеют: это модель на здоровых людях.

Взаимодействия и стоимость

Биодоступность тасимелтеона около 38 %, расщепляется он ферментами CYP1A2 и CYP3A4/5, поэтому список значимых взаимодействий короткий, но жёсткий:

• Флувоксамин повышает экспозицию препарата в 6,5 раза.
• Курение снижает экспозицию на 40 % — никотин ускоряет работу CYP1A2. Это редкий случай, когда курение способно попросту обнулить лечение.
• Кетоконазол повышает экспозицию на 54 %; рифампин, наоборот, снижает.

Отдельный практический фактор — цена. Тасимелтеон стоит на порядки дороже альтернатив. Для Non-24 у слепых альтернатива существует и она признана руководством: обычный мелатонин, для которого обобщение исследований даёт отношение шансов захвата ритма 21,18 против плацебо при качестве доказательств «низкое». Рабочие схемы — 10 мг за час до желаемого сна, 5 мг в 21:00 или даже 0,5 мг в 21:00. Тасимелтеон доказан строже, мелатонин — доступнее; выбор в этой ситуации делает врач вместе с пациентом.

Габапентиноиды: габапентин и прегабалин

Своя ниша

Оба препарата разработаны как противосудорожные, а применяются сегодня в основном при нейропатической боли, фибромиалгии, синдроме беспокойных ног и тревоге. При бессоннице их назначают вне зарегистрированных показаний — и это тот случай, когда такое назначение бывает вполне разумным.

Механизм. Габапентиноиды связываются с α2δ-субъединицей потенциалзависимых кальциевых каналов и уменьшают выброс возбуждающих нейромедиаторов. Это не рецептор ГАМК, на который действуют бензодиазепины и Z-препараты, — отсюда и другой рисунок сна: глубокий сон не подавляется, а растёт.

Hindmarch 2005 · PMID 16171242 Foldvary-Schaefer 2002 · PMID 12460250 Garcia-Borreguero 2014 · PMID 24899755 Allen 2010 · PMID 20427750 Yeh 2021, метаанализ 18 РКИ · PMID 33756282

При синдроме беспокойных ног габапентиноиды — первая линия среди лекарств: выраженное улучшение отмечается примерно у 70 % пациентов против примерно 40 % на плацебо. Дофаминовые агонисты, десятилетиями бывшие первой линией, уступили это место из-за аугментации — парадоксального утяжеления симптомов у 7–10 % пациентов в год. Отдельно стоит помнить, что при синдроме беспокойных ног первым делом проверяют запасы железа: это единственная ситуация во всём справочнике, где добавка работает на уровне клинического руководства.

Чем платим за габапентиноиды

• Головокружение, шаткость походки, падения у пожилых, периферические отёки, прибавка веса, ощущение «затуманенности».
• Потенциал злоупотребления реален. Прегабалин в США отнесён к контролируемым веществам списка V, а в Великобритании с 2019 года оба препарата — контролируемые вещества класса C. Риск особенно высок у людей с расстройствами употребления опиоидов.
• Сочетание с опиоидами опасно угнетением дыхания — FDA выпускало отдельное предупреждение по габапентиноидам в 2019 году.
• Требуют снижения дозы при болезни почек: оба выводятся почками практически в неизменённом виде. Это частая клиническая ошибка у пожилых.
• Синдром отмены при резком прекращении приёма.

Натрия оксибат (Xyrem, Xywav)

Риск выше пользы — вне своей узкой ниши

Это единственный препарат, который мощно и воспроизводимо увеличивает глубокий сон. И именно поэтому он важен для темы справочника: он показывает, что «дорисовать» медленные волны фармакологически можно — и что этого мало.

Что зарегистрировано. Показания — катаплексия и избыточная дневная сонливость при нарколепсии (с 7 лет), а также идиопатическая гиперсомния у взрослых. Бессонницы в показаниях нет. Выдача идёт только через программу ограниченного распространения: сертифицированные врачи, единственная централизованная аптека, обязательная регистрация пациента.

Почему его не применяют при обычной бессоннице — пять причин, каждой из которых хватило бы отдельно:

1. Угнетение дыхания при терапевтических дозах; терапевтическое окно узкое, а сочетание с алкоголем или другими снотворными противопоказано.
2. Обязательный приём дважды за ночь: нужно проснуться через 2,5–4 часа ради второй дозы. Для человека, который жалуется именно на ночные пробуждения, это самоотрицающее лечение.
3. Программа ограниченного распространения делает назначение вне нарколепсии практически невозможным логистически.
4. Правовой статус действующего вещества.
5. Соотношение риска и пользы: с одной стороны — риск для жизни, с другой — жалоба на качество сна.

Препараты, которые поднимали глубокий сон и всё равно провалились

Это самый важный раздел страницы, и он не про конкретные лекарства, а про то, как проверяется идея. Идея была такая: глубокий сон — самая восстанавливающая стадия, значит, препарат, который её увеличит, сделает человека выспавшимся. Гипотеза красивая, механистически обоснованная и очень дорогая в проверке. Её проверяли пять раз.

Тиагабин: образцовая история провала

Тиагабин тормозит обратный захват ГАМК и разрабатывался прямо под гипотезу «больше глубокого сна — лучше сон». Ключевое исследование — рандомизированное, двойное слепое, с параллельными группами, 232 участника (средний возраст 44,3 года), дозы 4, 6, 8 и 10 мг против плацебо.

• Глубокий сон вырос дозозависимо, на трёх высших дозах достоверно (p<0,01); поверхностной стадии N1 стало меньше на всех дозах.
• Бодрствование среди ночи, время засыпания и общее время сна не изменились ни на одной дозе.
• На дозе 10 мг ухудшились психомоторные показатели, а собственная оценка сна пациентами стала хуже. Головокружение и тошнота — на двух высших дозах.

Название статьи говорит само за себя и переводится буквально так: «Тиагабин дозозависимо увеличивает медленноволновой сон без влияния на традиционные показатели эффективности». Отдельный, добивающий эксперимент проверил, даёт ли такой сон хоть какую-то функциональную выгоду: работа 2013 года называется «Медленноволновой сон, вызванный агонистом ГАМК тиагабином, не улучшает консолидацию памяти». Не улучшает. Руководство AASM 2017 рекомендует против тиагабина при бессоннице.

Габоксадол: самый элегантный механизм в истории вопроса

Габоксадол избирательно активировал особый подтип ГАМК-рецепторов, расположенных вне синапсов и обильно представленных в таламусе — ровно там, где медленные волны и рождаются. Механистически это была самая изящная попытка нарастить глубокий сон из когда-либо испытанных.

• Прирост подтверждён многократно: в перекрёстном исследовании глубокого сна стало 114,0 ± 37,5 минуты на дозе 15 мг против 93,9 ± 31,3 минуты на плацебо при исходных 72,4 минуты — то есть около +20 минут над плацебо.
• В двух 30-ночных исследованиях с полисомнографией (458 взрослых и 486 пожилых участников) глубокий сон снова вырос. Но по заранее объявленным главным показателям доза 15 мг улучшила только бодрствование среди ночи и никак не повлияла на засыпание, а доза 10 мг не улучшила ни того, ни другого. Дословный вывод авторов: «клиническая значимость усиления медленноволнового сна габоксадолом неясна».
• В исследованиях по самоотчётам пациентов трёхмесячное (927 участников) дало прирост времени сна на 20,4 минуты (p<0,01), а 12-месячное (605 участников) — 14,5 минуты, и это уже недостоверно.
• Из нежелательных явлений в сетевом анализе выделяются головокружение (риск выше в 3,44 раза) и тошнота или рвота (в 3,49 раза).

Программа Merck и Lundbeck по бессоннице была прекращена в 2007 году. Итог сформулирован в источнике честно: препарат надёжно, дозозависимо и воспроизводимо наращивал медленноволновой сон — а человек не чувствовал себя лучше.

Ритансерин и его наследники

Ритансерин — блокатор серотониновых рецепторов 5-HT2A. В небольшом исследовании (8 участников, рандомизированные ночи) он дал 132 ± 10 минуты глубокого сна против 72 ± 9 минут на плацебо (p<0,001) — то есть плюс час, рекорд всей литературы; относительная дельта-мощность выросла с 60 ± 2 % до 69 ± 2 %. В клиническую практику препарат не вошёл.

Тем же путём пошли эпливансерин и волинансерин компании Sanofi. Обзоры документируют рост глубокого сна для целого семейства подобных веществ и констатируют дословно: препараты повышали медленноволновой сон, «но по разным причинам компании отозвали свои продукты». Первичных публикаций третьей фазы по эпливансерину и волинансерину в PubMed нет. Это само по себе результат: отрицательные результаты не были опубликованы, и разобрать, почему именно программы закрылись, по литературе невозможно. Можно лишь констатировать, что рисунок повторяет тиагабин и габоксадол.

Клометиазол: отдельный случай в том же списке

Клометиазол — производное тиамина, модулирующее ГАМК-А рецептор. В ряде стран Европы он применяется (в США не одобрен) главным образом при алкогольном абстинентном синдроме и ограниченно — при бессоннице у пожилых. Причины, по которым он не стал снотворным общего назначения, лежат в его профиле безопасности: выраженное угнетение дыхания, обильная бронхиальная и слюнная секреция, высокий потенциал злоупотребления и быстрое формирование зависимости, опасность сочетания с алкоголем. Доказательной базы при первичной бессоннице по современным стандартам у него нет. Практического места в лечении бессонницы клометиазол не имеет.

Чем платим

Практический вывод

Родственные страницы

Источники